Métastases cancéreuses: la réponse immunitaire du patient est déterminante

By on 25 février 2016

La vascularisation lymphatique autour de la tumeur et l’intensité de la réponse immunitaire du patient sont déterminantes et peuvent servir de marqueurs prédictifs de l’évolution du cancer. Telles sont les conclusions d’une étude menée par l’unité 1138 « Immunologie et cancérologie intégratives » (Inserm, Universités Pierre-et-Marie-Curie et Paris-Descartes) dont les résultats ont été publiés dans Science Translational Medicine le 24 février 2016.

Les recherches de l’unité 1138 « Immunologie et cancérologie intégratives » (Inserm, Universités Pierre-et-Marie-Curie et Paris-Descartes) permettent de bien comprendre la progression de la tumeur et la réaction immunitaire contre les cancers en combinant la biologie intégrative et la bioinformatique, afin d’améliorer la prise en charge thérapeutique des patients atteints d’un cancer.

L’équipe INSERM UMRS1138 a analysé les tumeurs de 838 patients atteints d’un cancer colorectal, afin d’identifier des marqueurs de leur potentiel métastatique. Les caractéristiques génomiques des cellules cancéreuses semblent peu pertinentes. En revanche, la vascularisation lymphatique autour de la tumeur et l’intensité de la réponse immunitaire du patient semblent déterminantes, et pourraient servir de marqueurs prédictifs de l’évolution de la maladie.

La plupart des décès de patients atteint d’un cancer sont dus non pas à la tumeur initiale mais à ses métastases. C’est la capacité des cellules tumorales à migrer dans l’organisme pour coloniser des organes distants qui détermine, en général, l’issue de la maladie. Or malgré son importance clinique, ce phénomène reste mal connu. A quoi sont dues les métastases? Qu’est-ce qui différencie une tumeur ayant tendance à se disséminer d’une autre qui reste localisée? Est-ce lié aux caractéristiques de ses propres cellules tumorales ou à son environnement? Toute tumeur est en effet entourée de fibroblastes (cellules de soutien du tissu conjonctif), de vaisseaux sanguins et lymphatiques, et infiltrée par de nombreuses cellules du système immunitaire de l’hôte. Tout cela compose son microenvironnement.

Pour répondre à ces question, l’équipe « Immunologie et cancérologie intégratives » du Centre de recherche des Cordeliers (UMRS 1138 Inserm, Universités Pierre-et-Marie-Curie et Paris-Descartes) a analysé le génome de tumeurs primaires et caractérisé leur microenvironnement chez 838 patients atteints de cancer colorectal localisé (662) ou métastasé (176). « Nous avons réalisé l’examen le plus exhaustif possible, en analysant l’ensemble des altérations génétiques et en utilisant différentes approches pour caractériser au mieux la réponse immunitaire de l’hôte » précise Jérôme Galon, qui dirige le laboratoire.

L’analyse génomique a montré une très forte hétérogénéité entre les tumeurs examinées: chaque patient a « son » cancer. Cependant aucun lien n’a pu être mis en évidence entre la présence de métastases et le type de mutations des gènes liés au cancer, l’expression de ces gènes ou l’instabilité chromosomique des cellules de la tumeur primaire.
En revanche, la densité des vaisseaux lymphatiques est significativement plus faible dans l’environnement des tumeurs ayant donné naissance à des métastases que dans celui des tumeurs localisées
. De même, les chercheurs ont observé un plus faible Immunoscore®, une moindre densité et une moindre fonctionnalité des cellules immunitaires dans les tumeurs ayant métastasé.

Restait à déterminer la nature de ces liens: cause ou conséquence? Pour cela, l’équipe s’est intéressée à des patients montrant soit des signes précurseurs de dissémination, soit une tumeur localisée chez les patients qui ont ultérieurement développé une métastase. Les chercheurs ont retrouvé les mêmes caractéristiques que dans les tumeurs déjà métastasées: une moindre densité de vaisseaux lymphatiques et une réponse immunitaire adaptative plus faible. Ces deux paramètres indépendants constituent donc des marqueurs précoces du potentiel métastatique d’une tumeur, et leur analyse combinée pourrait renforcer l’exactitude de la prédiction.

« Les immunothérapies tendant à renforcer la réponse des lymphocytes T améliorent la survie des patients déjà métastasés. Nos résultats montrent qu’elles pourraient aussi bénéficier à des patients atteints de tumeurs localisés mais ayant une réponse immunitaire faible, donc susceptibles de développer des métastases » estime Jérôme Galon, directeur de recherche Inserm.

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